ACC2021：PARADISE-MI研究的思考与启示

发布时间：2021-05-21 10:08:42

引言

随着美国心血管病学会（ACC）2021大会的开幕，期待已久的PARADISE-MI研究[1]结果终于在5月15日尘埃落定。

PARADISE-MI研究由美国哈佛大学Marc Pfeffer教授（Leading PI）领衔，是一项多中心、随机、双盲、阳性药物对照的3期临床研究，旨在评估沙库巴曲缬沙坦（ARNI）与活性药物雷米普利相比，在急性心肌梗死（AMI）后合并左心室收缩功能不全和/或肺淤血，但无已知既往慢性心衰病史的患者中，降低主要终点（CV死亡，首次HF住院或门诊心衰事件）的疗效和安全性。最终结果显示，ARNI在主要终点发生方面与雷米普利相比无显著差异，两者安全性亦无显著差异。这一结果引发了急性心梗后心衰药物治疗的讨论与反思：心梗后RAS抑制剂后时代将何去何从？请看CSC主任委员韩雅玲院士的专稿。

PARADISE-MI研究：旨在探求急性心肌梗死后心衰高危人群的更优药物治疗

PARADISE-MI研究采用了多中心随机双盲对照研究设计[2]，旨在比较沙库巴曲缬沙坦和雷米普利对急性心肌梗死后合并左室收缩功能下降（LVEF≤40%）和/或肺充血患者的临床疗效。

研究主要纳入标准为发病12小时至7天内，LVEF≤40%和/或有肺淤血表现的急性心肌梗死患者，且至少合并以下八种与心血管风险增加相关的危险因素之一：年龄≥70岁、GFR<60mL/min/1.73 m2、糖尿病、房颤、LVEF<30%、Killip分级Ⅲ或Ⅳ级、有心梗病史、未进行血运重建治疗的STEMI。既往有心衰病史或持续的新发的临床心衰患者被排除。

受试者随机给予沙库巴曲缬沙坦（靶剂量为97/103mgbid）或雷米普利（靶剂量为5mg bid）治疗，中位随访23个月，主要终点为心血管死亡、首次心力衰竭住院或出院后门诊随访心衰事件（研究设计详见图1）。

图1 PARADISE-MI研究设计

PARADISE-MI研究主要结果：虽为中性结果，但ARNI有随时间逐步更优改善预后的迹象

研究共纳入了全球41个国家495个中心的5669例患者（其中中国贡献了212例患者，入选数量排全球第8位），PARADISE-MI研究最终结果显示，与雷米普利治疗相比，ARNI治疗组的主要终点事件（CV死亡、首次HF住院和院外心衰进展）发生率相对风险降低10%（6.7 vs 7.4/100患者·年，HR=0.90，95%CI：0.78-1.04），未能取得显著统计学差异（P=0.17）（见图2），研究结果在主要终点的各组分间保持一致。

图2 PARADISE-MI主要终点结果

尽管ARNI在主要终点方面并没有显示出较雷米普利进一步降低的结果，但可以看到随着随访时间延长，两组累积主要事件发生率的生存曲线分离越明显，表明沙库巴曲缬沙坦相比雷米普利具有渐进性的改善，正如PARADISE-MI主要研究者Pfeffer教授所说：“尽管ARNI并没有降低主要终点，但一致性的研究结果表明，沙库巴曲缬沙坦比雷米普利具有渐进性的改善。”

不同视角下的PARADISE-MI研究

值得一提的是，当主要终点计入CEC裁定①的复发HF事件后（即首发事件及复发事件累计后），ARNI组较雷米普利显著降低总计主要终点事件达21%（RR = 0.79，95%CI:0.65-0.97，P = 0.02）。此外，当使用研究者报告的主要终点事件作为统计标准时，ARNI也较ACEI显著降低主要终点事件达15%（RR=0.85，95%CI:0.75-0.96，P=0.01）（见图3）。（①CEC：临床终点事件判定委员会。由于各个研究中心的研究者对方案中终点事件定义的理解不一致、经验不同、分类标准的理解也不一致，而容易产生误判，所以设立独立的CEC评审委员会以对事件进行权威判定。）

图3 PARADISE-MI总事件CEC校正和研究者报告作为主要终点计数标准的结果

预设亚组分析显示，年龄是否≥65岁和是否接受PCI治疗的分组方式与治疗策略有交互作用，提示对于年龄≥65岁和接受PCI治疗的患者，应用ARNI可能对降低主要终点发生率有益。（见图4）

图4 主要终点预设的亚组分析

ARNI安全性与雷米普利相当，耐受性良好，心梗急性期可放心使用

安全性方面，除低血压外（ARNI 28.4%vs ACEI 22.0%，P<0.05），ARNI组和雷米普利组血管性水肿发生率相似（0.5% vs 0.6%），肌酐升高（≥2.0mg/dl）、高血钾（>5.5 mmol/l）等不良反应发生率也无差异。此外，咳嗽发生率在ARNI组更低（9.0% vs 13.1%，P<0.05）。（见表1）

表1 研究不良反应事件

PARADISE-MI结果解读：出人意料，但也在情理之中

首先我们应该看到，PARADISE-MI受试者的心功能不全病因是非常明确的，即由缺血所致，及时改善血供对心功能的恢复甚至远期预后都是至关重要的。相对20年前RASi有改善预后获益的SAVE[3]（纳入心梗合并左心功能不全人群，PCI率17%）、VALIANT[4]（纳入心梗合并心衰/左心功能不全人群，PCI率14.8%）研究，PARADISE-MI研究的受试者接受PCI治疗的比例高达88.3%（见表2），即9/10的PARADISE-MI受试者血运已在疾病早期重建，心功能相应的也会有所改善，那么无论ACEI还是ARNI带来的短期获益很有可能会被PCI带来的获益所掩盖；PARADISE-MI早期ACEI和ARNI两组主要终点事件发生率曲线分离度不高的结果也进一步印证了上述观点。在PARADISE-MI与SAVE/AIRE/TRACE等研究的累积死亡事件发生率纵向比较也可以间接表明（见图5），即便同样ACEI治疗，死亡趋势也是随时代发展而连续下降的。

另外，PARADISE-MI研究中抗血小板药（阿司匹林98.1%，P2Y12受体抑制剂97.9%) 、他汀（94.8%）、β受体阻滞剂（85.1%）等药物使用率很高（见表2），相比既往ACEI/ARB在Post-AMI中进行的研究，比例明显升高，那么部分患者通过及时的优化药物治疗，其心功能可能会得到一定程度的恢复，转化成低危风险的患者；ARNI要想在这种最优化治疗的基础上进一步获得优效的结果，确实是非常困难的，得到中性结果也应在情理之中。

表2 SAVE/VALIANT/PARADISE-MI等研究基线比较

图5 SAVE等研究与PARADISE-MI研究的死亡事件累积发生率比较

其次， PARADISE-MI的随访期相对于PARADIGM-HF等ARNI临床治疗研究较短，只有23个月。ARNI相对ACEI的一个明显优势在于长期逆转重构，继而转化为心衰住院和死亡风险的降低，所以相对较短的随访期可能也使ARNI的疗效打了折扣。正如PARADISE-MI结果所示，随着随访时间延长，两组累积主要事件发生率的生存曲线分离越明显，表明ARNI优于ACEI的疗效体现在渐进性的预后改善。

此外，在预先设定的亚组分析中，基线接受PCI治疗的亚组显示出了主要终点的获益。由于88.3%的受试者都进行了PCI治疗，所以可以说该亚组代表了PARADISE-MI的大部分人群，提示PCI术后的急性心梗患者可能是更适宜ARNI治疗的优选人群之一。

PARADISE-MI研究要点回顾与展望

PARADISE-MI是全球首项比较沙库巴曲缬沙坦（ARNI）和雷米普利对急性心肌梗死后合并左心功能不全的高危患者疗效的大型临床Ⅲ期RCT。虽然为中性结果，但我们仍不应否定ARNI在心梗后心衰防治中的重要作用，因为：

1、PARADISE-MI主要终点显示ARNI相比雷米普利具有渐进性改善，治疗时间越长，获益越多；

2、ARNI降低总事件率(首次+复发)的风险优于雷米普利（RRR=21%，P=0.02）；

3、 ARNI降低研究者报告的主要终点事件风险优于雷米普利（RRR=15%，P=0.01）；

4、对于年龄≥65岁和接受PCI治疗的患者，应用ARNI可能对降低主要终点发生率有益；

5、ARNI整体安全性、耐受性良好，急性心梗后合并左室功能不全的患者可放心使用。

Marc Pfeffer教授提到：“Paradise-MI研究结果令人鼓舞，尤其是考虑到复发性心力衰竭事件，而不仅仅是第一次心力衰竭事件。”

韩雅玲院士同样指出：“与SAVE、AIRE研究发表之初的20世纪90年代相比，目前以早期再灌注治疗和以双联抗血小板、他汀、β受体阻断剂、ACEI/ARB为核心的GDMT，已经将急性心肌梗死后合并左心功能不全患者3年病死率从30%降低至目前的10%或以下，充分肯定了30年来心血管疾病领域的进步和发展，希望各位心血管同道携手共进，为实现《健康中国2030》伟大目标砥砺前行！”

参考文献

[1]https://accscientificsession.acc.org/

[2]European Journal of Heart Failure (2021). doi:10.1002/ejhf.2191

[3]N Engl J Med 1992; 327:669-677

[4]N Engl J Med 2003;349:1893-906.

作者简介：韩雅玲院士