CSC2021 | 刘德培院士：内源性过氧化氢昼夜节律性振荡调控近日钟

医学分子生物学国家重点实验室、中国医学科学院基础医学研究所、北京协和医学院基础学院刘德培院士对“内源性过氧化氢昼夜节律性振荡调控近日钟”这一讲题进行了精彩报道。

他指出，生物生活在地球上，昼夜节律是一种表现为24小时左右的内源性、可调定的振荡生物学现象。24小时的节律是由生物钟驱动的，在多种生物体中得到了广泛的验证。生物钟包括中枢钟和外周钟。中枢钟位于下丘脑的视上核，是昼夜节律的“起搏点”，控制着全身的节律活动。外周钟位于组织细胞中，控制效应器的节律，外周钟有自身的节律活动能力，但是受到中枢钟的调控。

可以说，几乎所有生命活动都具有生物节律震荡现象，其背后的机制目前存在两种理论，一种是已经被诺奖所认可的基于基因转录的转录翻译负反馈环路（TTFL），另一种则是机制尚不清楚的基于代谢的氧化还原震荡子，两种机制之间是如何联系在一起准确地调控生物体节律？基于此，刘德培院士团队提出了一系列科学问题：氧化还原振荡节律和转录翻译负反馈环路的关键耦合点是什么？哺乳动物生理条件下的内源性过氧化氢水平是否存在节律性震荡？哪些转录因子可以感应内源性过氧化氢的节律性震荡？CLOCK蛋白能不能感应过氧化氢介导的氧化还原的修饰调控？CLOCK蛋白如何感应过氧化氢的震荡调控？

针对这些科学问题，刘德培院士团队开展了相关研究，其结果第一次揭示了氧化还原信号在一个近日节律周期（24小时）内的变化规律，找到了氧化还原信号节律和经典生物节律转录翻译负反馈调控机制之间直接耦合的关键点，证明了氧化还原信号节律在生物节律中的重要生理作用。

在这项研究中，刘德培院士团队对单个细胞以及小鼠肝脏内的过氧化氢（H₂ O₂ ）水平在不同时间点进行测定，发现H₂ O₂ 水平呈现近日节律震荡。

他们采用巧妙筛选策略，发现核心生物节律调控分子CLOCK蛋白可以直接感受内源性H₂ O₂ 的震荡。通过构建点突变小鼠证明半胱氨酸195位点可以直接被内源性H₂ O₂ 有节律地氧化修饰，而这一修饰对于正常的生物节律不可或缺。

该研究第一次真正弥合了转录不依赖的氧化还原震荡节律和依赖于转录的转录翻译负反馈环路（TTFL）机制两大学术观点之间的鸿沟，大大增加了人们对于驱动生物节律震荡的根本机制的认识。据悉，其相关原创性成果还发表在国际著名学术期刊上，获得国内外同行权威专家的高度评价。