心力衰竭患者合并衰弱的新进展

心力衰竭（心衰）给全球带来了巨大的医疗负担和经济负担，已经成为重要的公共卫生问题，患病率随着年龄增长而增加，是老年人住院治疗的重要原因，与死亡、失能、医疗费用增加等不良预后密切相关。衰弱是人口老龄化社会面临的重要问题，对临床实践和公共卫生事业影响重大。衰弱常与心衰共存，且二者均与共病、衰老等相关，可加速个体功能状态下降，二者共存使不良预后发生率显著增加。本文就心衰患者衰弱的定义、流行病学、发生机制、临床表现、筛查和评估、预后和识别、治理原则和管理等作一论述。

一、衰弱的定义

随着对衰弱认识的不断深入，衰弱的定义逐渐完善。最早在1953年的一篇论文中提到过“frail elderly patients”，用来指嫌色细胞腺瘤患者的手术脆弱性。1991年，Winograd提出了“frailty syndrome”即衰弱综合征的概念，将衰弱描述为介于健康和疾病终末期之间的一种状态，可通过老年评估和管理（geriatric evaluation and management，GEM）的方法识别。2001年Fried等将衰弱定义为由于多系统生理功能储备的降低，机体抗应激能力和维持自身稳态能力下降，对应激事件易感性增加的状态，并提出了Fried衰弱表型的评估方法。之后，Searle等认为衰弱是一种健康缺陷不断累积而导致的危险状态，并根据老年综合评估提出了衰弱指数的制定标准。2004年美国老年学会将衰弱定义为老年人因生理储备下降而出现抗应激能力减退的非特异性状态，涉及多系统的生理学变化，包括神经肌肉系统、代谢及免疫系统等，这种状态增加了死亡、失能、谵妄及跌倒等不良事件的风险。2017年中华医学会老年医学分会首次颁布《老年患者衰弱评估与干预中国专家共识》，将衰弱定义为老年人生理储备下降导致机体易损性增加、抗应激能力减退的非特异性状态，衰弱老人经历外界较小刺激即可导致发生一系列临床负性事件。2019年欧洲心脏病学会心衰学组首次将衰弱引入到心衰患者中，并定义心衰患者的衰弱——一种多维度的动态变化的状态，与年龄无关，使心衰患者更容易受到应激的影响；这种状态可逆或不可逆，对于可逆部分以积极治疗为主，对于不可逆部分以支持治疗为主；衰弱与心衰之间的动态关联可互相影响，共同决定个体的易损性。这个定义反映了心衰患者衰弱的2个关键点，第一，可以通过多维度评估方法更好地识别；第二，识别并干预可逆/可改善因素会改善心衰合并衰弱患者的预后。

二、心衰患者衰弱的流行病学

衰弱与增龄密切相关，在≥80岁的心衰患者中衰弱的患病率超过70%，然而在青年心衰患者中衰弱亦有较高的患病率，可高达53.3%，高于≥65岁的一般老年人群的10%~20%。衰弱的患病率随就诊地点不同而变化，在门诊心衰患者中衰弱的患病率为19%~52%，在因心衰住院的患者中衰弱的患病率高达76% 。衰弱的患病率与心衰的分类相关，在英国467例慢性心衰人群中，左心室射血分数（LVEF）<40%患者衰弱的患病率为31%~47%，LVEF≥40%患者衰弱的患病率为43%~60%，二者差异有统计学意义；TOPCAT研究发现，在1 767例射血分数保留的心衰患者中衰弱的患病率高达94%，这可能与此类心衰患者年龄更大、存在更多的共病相关；在我国心衰患者中，临床前期心衰患者衰弱的患病率为34.5%；在终末期心衰患者中，衰弱患病率的研究均为小样本研究，异质性较大，为32%~77%。总之，心衰患者衰弱的患病率随评估方法及评估人群的不同而变化，平均约为50%。

心衰与衰弱不仅仅是两种疾病的简单重叠，纵向研究发现不仅心衰患者发生衰弱的风险较高（比非心衰患者高6倍），衰弱患者发生心衰的风险亦较高（是非衰弱患者的7倍以上）。阿姆斯特丹纵向老龄化研究表明，社区居住的老年心衰患者衰弱风险显著增加，且不受性别、年龄、共病等因素的影响，所有的心衰患者，无论年龄大小，均有衰弱风险。健康ABC研究对2 828例平均年龄为74岁的老年人进行了中位随访时间为11.4年的随访，发现衰弱与新发心衰独立相关。

三、心衰患者衰弱的发病机制

衰弱的病理生理学机制尚不明确，但是越来越多的证据表明衰弱与炎症、神经内分泌、能量代谢、骨骼肌肉等多系统级联效应相关。主要包括：（1）炎症和氧化应激可能参与了衰弱的发生发展：衰弱患者中性粒细胞计数、单核细胞计数、淋巴细胞计数、CD8/CD28、白细胞介素（IL）-6、肿瘤坏死因子（TNF）-α、干扰素（IFN）-γ、C反应蛋白等炎症标志物和RNA氧化应激产物显著升高。在先天性抗炎因子——IL-10水平低的人群中衰弱发生率显著升高，且不表达IL-10的转基因小鼠随着年龄增长逐渐开始出现衰弱。（2）下丘脑-垂体轴异常调节相关的激素水平变化、分解代谢增加可能在衰弱的发生机制中发挥了重要作用：衰弱患者胰岛素样生长因子1、脱氢表雄酮、睾酮等合成激素水平下降，且能预测衰弱和死亡。衰弱患者糖皮质激素等分解激素水平上升，存在维生素D缺乏和胰岛素抵抗。（3）衰弱与线粒体功能和能量代谢相关：线粒体DNA中的单核苷酸多态性与衰弱有关。线粒体中肉碱的降低与脂肪酸的β-氧化、活性氧产生和肌病相关，长链脂肪酸活性的降低可增加葡萄糖代谢、引起早期的疲劳，而补充左旋肉碱可减少疲劳的发生。维生素E水平下降与社区老年人衰弱和远期功能下降相关。（4）衰弱与中枢神经系统功能下降相关：衰弱与轻度认知障碍风险增加相关，而衰弱程度的增加也与认知下降速度加快相关。事实上，上述多系统的功能异常均与增龄相关改变（包括线粒体功能异常、激素水平变化、免疫细胞的变化、神经退行性改变、细胞衰老等）高度一致，而增龄相关的多系统功能异常最终在共病（心血管疾病、糖尿病、肥胖等）、营养不良、活动减少等因素下发展成一种易损伤的状态——衰弱，因此基因、环境和表观遗传学等因素可能也是衰弱发生发展的机制之一。此外，衰弱的关键是肌肉功能降低，而上述多系统功能的异常最终均可加剧营养不良、肌肉的质和量下降，促使肌少症、衰弱的发生。

心衰的发生发展与增龄也有着密切的关系。心血管系统的衰老主要表现在以下几个方面：（1）形态和功能异常：左心室肥大、舒张功能下降及硬度增加，左心房增大及功能不全，心律失常尤其是心房颤动发病率增加，最大心率下降，窦房结变时功能下降，以及瓣膜狭窄和关闭不全。（2）心肌纤维化：心脏僵硬度增加、心肌修复能力降低。（3）心脏淀粉样变。（4）血管成分和功能异常：主动脉弹性成分分解、胶原纤维增加，引起主动脉变硬及扩张、冠状动脉内皮功能障碍，导致收缩压升高、左心室后负荷增加、左心室肥大、心肌耗氧量增加、舒张压降低和心肌缺血，同时压力变化会导致微循环障碍和外周器官损伤。在有限的心脏再生能力基础上，衰老相关的过度氧化应激、线粒体功能异常和慢性低度炎症反应是引起心血管系统衰老的重要机制之一。而在心血管系统衰老的过程中，叠加高血压、心房颤动、动脉粥样硬化、肥胖、不良生活方式等心衰危险因素，以及其他系统合并症（贫血、慢性肾脏病、糖尿病等），是心衰发生的重要机制。此外，射血分数保留的心衰患病率随年龄增长而增加，老年射血分数保留的心衰患者衰弱的患病率显著高于其他类型的心衰患者。近期发表在《柳叶刀》的一篇研究提示射血分数保留的心衰的主要机制是舒张期左心室僵硬，而共病引起的全身炎症相关的肌成纤维细胞胶原沉积、肌联蛋白僵化、未折叠蛋白反应缺乏是舒张期左心室僵硬的可能原因，与既往研究观察到的TNF-α、IL-1β、IL-6升高和一氧化氮（NO）、可溶性鸟苷酸环化酶、蛋白激酶G活性下降一致。

综上可见衰弱和心衰有着相似的机制，即衰老和共病，最终共同引起多系统功能缺陷的累积。在此基础上，心衰加速了增龄相关的肌肉量减少及脂质堆积，导致肌肉萎缩和少肌性肥胖，而这种肌肉成分异常亦可导致骨骼肌线粒体功能受损、机体运动能力下降，出现体能衰弱。此外，心衰本身引起的炎症因子上调可进一步加速衰老相关的代谢异常和神经内分泌异常等，促进衰弱发生。最后，心衰相关的血流动力学异常可引起组织缺氧、细胞凋亡和炎症，进一步导致其他系统的结构和功能异常，引起生理储备减少和衰弱。

四、心衰合并衰弱患者的临床表现

心衰与衰弱在症状上存在重叠，如运动耐力下降、疲乏等，与肌少症和恶病质密切相关，合并衰弱的心衰患者症状更为明显，如呼吸困难程度增加2倍，睡眠障碍、抑郁、认知障碍、营养不良和贫血更为严重，对社会支持和家庭支持的需求更大等。

五、衰弱的筛查与评估

目前临床上有多种衰弱的筛查及评估方法，前者包括FRAIL量表（FRAIL Scale）、临床衰弱分级（Clinical Frailty Scale）等，后者包括Fried衰弱表型（Frailty Phenotype）、衰弱指数（Frailty Index）、Edmonton量表（Edmonton Frailty Scale）等，这些方法主要来自衰弱的两个基本概念，即衰弱表型和缺陷累积模型。常见的衰弱筛查及评估方法见表1。

表1 常见的衰弱筛查及评估方法

以衰弱表型为基础的筛查及评估方法简单易行，适于临床快速筛查及评估，是临床上最常用的工具，但是用于心衰患者则具有以下局限性：（1）在帕金森病、卒中史、认知功能异常及抑郁患者中使用受限；（2）主要关注了体能衰弱，未考虑衰弱的其他领域，如疾病、认知心理、社会等；（3）心衰与衰弱在症状上存在重叠，如日常活动时体力下降、乏力、疲劳和喘憋等；（4）对于服用利尿剂的心衰患者，难以准确识别衰弱相关的体重减轻。

缺陷累积模型是基于“多重打击”学说将衰弱描述为一种涉及多系统的健康缺陷的累积，弥补了衰弱表型只关注于体能衰弱的不足，能够更加全面地评估患者的衰弱。既往研究发现应用基于缺陷累积模型的衰弱诊断方法诊断的衰弱患病率高于基于衰弱表型的衰弱诊断方法，进一步证实缺陷累积模型可更好地识别衰弱患者。但是在心衰患者的评估中，缺陷累积模型也有一定的局限性：（1）更依赖于缺陷累积的数量（而不是缺陷的性质），参与构建模型的项目未给予相应的权重；（2）在实际操作过程中费时费力。遂借助电子病历和生物标志物构建适合于心衰患者的衰弱指数是一种趋势。

目前尚无评估心衰患者衰弱的最佳方法。Sze等分别应用Fried衰弱表型、衰弱指数和Edmonton衰弱量表对心衰患者的衰弱情况进行了评价，发现在应用单一工具诊断的衰弱患者中，有不到27%的患者同时符合上述3种模型的衰弱标准，提示现有的衰弱评价方法在心衰患者中应用具有一定的局限性；此外，该研究还发现临床衰弱分级在心衰患者衰弱的筛查中具有较高的敏感度。2019年欧洲心衰学会首次提出了心衰衰弱评分（HFA Frailty Score）模型，主要包括4个领域，即临床（共病、体重减轻、跌倒）、身体功能（失能、平衡力下降、日常生活活动能力下降）、认知心理（认知障碍、痴呆、抑郁）和社会（独居、无社会支持）。遗憾的是，该评分的具体细则及评分标准尚未公布。

六、心衰合并衰弱患者的预后

衰弱加速心衰的发生发展，研究显示心衰合并衰弱患者预后更差、功能受损更严重、生活质量更差、死亡率更高。心衰合并衰弱的患者临床症状更明显且影响生活质量。心衰合并衰弱患者的短期死亡率显著增加，长期生存率显著降低，最近的一项荟萃分析显示其全因死亡率增加69%，且死亡率随衰弱表型评分的增加而增加，每增加1分，全因死亡率增加45%。心衰合并衰弱患者的失能及再入院风险增加，住院时间延长。荟萃分析表明，合并衰弱的心衰患者1年全因再入院率增加54%，1年心衰再入院率增加40%。有研究显示衰弱风险评分越高，住院费用越高、住院时间越长。衰弱与心衰患者不良预后的关系已在终末期心衰、慢性心衰、射血分数保留的心衰、射血分数降低的心衰以及拟置入左心室辅助装置的心衰患者中得到证实，衰弱是心衰不良预后的独立预测因子。Tanaka等将衰弱评分纳入MAGGIC风险评估模型后发现其对心衰患者全因死亡的预测准确性显著提高，提示衰弱在一定程度上弥补了传统风险评估模型缺失的重要内容。

值得注意的是，衰弱在一定程度上是可逆的，通过干预和个体化的健康策略可以预防、推迟甚至逆转衰弱状态。因此，早期识别通过干预能够获益的衰弱人群并及早干预，将会有助于指导心衰患者包括手术时机等临床治疗方案的选择。在衰弱状态改善后实施最优的临床方案有望成为减少不良预后的途径之一。

七、心衰合并衰弱患者的治疗原则及管理方法

衰弱在一定程度上是可逆的。肌少症是以肌肉质量和功能下降为特征的疾病，此类患者是预防体能衰弱的目标群体，而与衰弱发病机制相关的可逆因素可能是衰弱预防和治疗的方向。衰弱治疗的关键是多学科干预，有研究发现阻力训练、有氧训练、平衡或协调性训练均可改善衰弱老年人的步态、步速、肌肉力量和日常生活活动能力；营养补充可以改善日常生活活动能力和肌肉力量，激素补充、认知训练、远程健康监测有助于改善衰弱和预后；多重用药管理和针对衰弱的特殊护理有助于减少急诊再入院；入院时应用老年综合评估并给予相应的干预可降低再入院和出院后死亡率。遗憾的是，关于心血管疾病患者的相关研究较少。虽然目前缺乏干预衰弱可使心衰患者获益的循证医学证据，但是我们有理由相信在心衰治疗的基础上加入衰弱的多学科干预有利于心衰合并衰弱患者的治疗。

因此，临床上应将衰弱的评估纳入心衰患者的管理中，以便早期识别衰弱患者；应加强心衰合并衰弱患者的多学科管理，注重心衰合并衰弱的患者教育、营养干预、康复运动和随访等，使此类患者得到针对性的治疗，改善衰弱并减少衰弱对心衰治疗策略的影响。

总之，在不同类型的心衰患者中衰弱的患病率均较高。衰弱与失能、再入院、死亡、医疗费用增加以及住院时间延长等不良预后密切相关，而衰弱的早期干预可在一定程度上改善患者体能状态及不良预后，在心衰患者中衰弱的早期识别及干预至关重要。目前，心衰与衰弱的因果关系尚不明确，需进一步探索。心衰患者有其特殊性，尚缺乏针对心衰患者衰弱筛查及评估的方法，我们需要寻找更加客观、有效的评估模型。此外，心衰患者衰弱发生的确切机制尚未阐明，亦需进一步探索，以便寻找可能的干预措施。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突

参考文献：略

文章来源：《中华心血管病杂志》2022年50卷01期